Сюжет игры начинает свое повествование за сутки до событий Resident Evil 2. Под нашим контролем снова Джилл Валентайн - героиня первой части игры. Она не успела покинуть город из-за введенного карантина, в то время как остальные выжившие члены отряда S.T.A.R.S. уехали в Европу. Ракун всё больше и больше впадал в хаос. Джилл собрала вещи, взяла пистолет и вышла на улицу, чтобы начать свой последний побег. Побег из обречённого корпорацией Амбрелла города. На этот раз вы не ограничены одним зданием, теперь поле боя - целые кварталы, а новый опасный враг - Немезис, не даст вам скучать ни минуты.